Es ist das Jahr 1960: Midge Maisel (Rachel Brosnahan) ist mittlerweile eine etablierte Comedienne und hat nun sogar einen Auftrag bekommen, der ihr vollständige kreative Freiheit erlaubt. Doch die Fixierung auf ihre Karriere sorgt für eine Kluft zwischen der Komikerin und ihren engsten Vertrauten. Midge steht vor der großen Herausforderung, ihrer Berufung zu folgen, ohne dabei ihre Freund*innen und ihre Familie zu verstoßen.