Sheila (Drew Barrymore) und Joel (Timothy Olyphant) sind verheiratet und beide als Immobilienmakler tätig. Obwohl sie in ihrem Job erfolgreich sind und mit Abby (Liv Hewson) eine gemeinsame Tochter haben, sind sie mit ihrem Leben in Santa Clarita, einem beschaulichen Vorort von Los Angeles, nicht wirklich zufrieden. Doch ändert sich alles schlagartig, als Sheila sich bei einer Hausbesichtigung eines Tages massiv übergeben muss und scheinbar stirbt – nur um wenig später wieder zu erwachen. Wie Joel, Abby und auch Sheila selbst mit der Unterstützung des Nachbarjungen Eric (Skyler Gisondo) bald feststellen müssen, ist sie jedoch nicht mehr ganz dieselbe. So ist sie viel ausgelassener, hat keinen Herzschlag mehr – und plötzlich Heißhunger auf Menschenfleisch. Das bekommt man allerdings nicht einfach so an der Fleischtheke im Supermarkt...