Bei der Geburt der Drillinge von Rebecca (Mandy Moore) und Jack (Milo Ventimiglia) ist etwas schiefgelaufen und kurz danach bekommt er an Jacks 36. Geburtstag einen Rat: „Nimm die sauerste Zitrone, die dir das Leben bietet, und mach daraus so etwas Ähnliches wie Limonade.“ Obwohl eins der drei Babys die Geburt nicht überlebt, gehen Rebecca und Jack mit drei Kindern nach Hause: Kate, Kevin und Randall. Doch auch das Leben der drei Geschwister läuft alles andere als glatt. So hadert Kate (Chrissy Metz) als Erwachsene mit ihrem Übergewicht und trifft deswegen eine besondere Entscheidung. Dabei lernt sie den Mann ihres Lebens kennen. Der attraktive Fernsehschauspieler Kevin (Justin Hartley) wird derweil seines lockeren Bachelor-Lifestyles müde. Der gefeierte Sitcom-Star fühlt sich trotz der Menschen, die ihn umschwärmen, nämlich ziemlich alleine. Der erfolgreiche Geschäftsmann Randall (Sterling K. Brown) ist dagegen nun etwas weniger einsam: Er hat endlich seinen leiblichen Vater gefunden, der ihn als Baby an einer Feuerwehrstation ausgesetzt hat.