Die tiefen Abgründe der Menschen waren der Grund für Jesse Custers (Dominic Cooper) Aufbruch aus Annville. Die Suche nach Gott, der offensichtlich spurlos verschwunden ist und die Welt im Stich gelassen hat, führt den Priester und seine Begleiter, Tulip (Ruth Negga) und Vampir Cassidy (Joseph Gilgun), weiter in das dunkle Amerika. Doch die Vergangenheit hat sich bereits an ihre Fersen geheftet: Der blutrünstige Kopfgeldjäger The Saint Of Killers (Graham McTravish) will Jesse und sein Gefolge um jeden Preis töten. Die opferreiche Verfolgungsjagd schlägt eine Schneise an Blut und Leichen in die staubige Landschaft.