Der Geistliche Jesse Custer (Dominic Cooper) ist ein Prediger in einem Kaff im tiefsten Süden von Texas. Mit den Jahren hat er seinen Glauben an Gott jedoch weitgehend verloren und kommt seinen eigentlichen Pflichten mehr schlecht als recht nach. Dass er noch immer von seiner dunklen Vergangenheit verfolgt und ein gehöriges Alkoholproblem hat, macht die Sache nicht gerade besser. Als er eines Tages von einer mysteriösen Entität besessen wird, die ihm ungeahnte Macht verleiht, sieht Jesse die Zeit gekommen, einen lange gehegten Plan umzusetzen: Er will Gott persönlich zur Rechenschaft für sein eigenes Unheil ziehen. So streift er gemeinsam mit seiner mörderischen Ex-Freundin Tulip (Ruth Negga) und dem irischen Vampir Cassidy (Joseph Gilgun) durch das Land, um endlich Gerechtigkeit zu finden.