Nachdem er in London in Ungnade gefallen ist und eine Zeit in einer Reha-Klinik verbrachte, muss Meisterdetektiv Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) ein neues Leben in Manhattan starten. Dort zwingt ihn sein wohlhabender Vater Seite an Seite mit Holmes schlimmsten Albtraum zu leben: der nüchternen „Aufpasserin“ Dr. Joan Watson (Lucy Liu). Die einst erfolgreiche Chirurgin verlor vor drei Jahren nach einem Fehler ihre Lizenz und sieht ihre neue Aufgabe als Begleiter von Süchtigen als Buße für ihre Sünden an. Doch ihr neuer Patient ist anders als alle anderen vor ihm. Vor allem heuert er erst einmal als Berater bei der New Yorker Polizei an und zwingt seine Aufpasserin, ihn zu seinem neuen Job zu begleiten. Dort stellt sich ihr medizinisches Wissen bald als hilfreich heraus und gemeinsam unterstützen sie Polizeicaptain Tobias Gregson (Aidan Quinn) bei seiner Arbeit – allerdings auf höchst eigenwillige Weise…