Der junge Jared Leto studiert Malerei an der University of the Arts in Philadelphia und Film an der University of Visual Arts in New York. 1992 zieht er nach Los Angeles um, wo er 1994 seine erste nennenswerte Rolle in der TV-Serie „Willkommen im Leben“ an der Seite von Claire Danes erhält. Sein Filmdebüt gibt Leto 1995 neben Ellen Burstyn in „Ein amerikanischer Quilt“, einem Drama von Jocelyn Moorhouse. Der schnell zum Star avancierende Leto spielt in David Keatings „Last Of The High Kings“ (1996) Frankie Griffin, einen irischen Teenager in den 1970er, in Steve James' Biopic „Steve Prefontaine“ (1997) den gleichnamigen olympischen Langstreckenläufer und in Jamie Blanks' Slasher-Horror „Düstere Legenden“ (1998) einen jungen Journalisten, der mit einem Serienmörder zu kämpfen hat. Bald wird Leto zu einer der aufstrebenden Größen Hollywoods und dreht unter der Anleitung von Regisseuren wie Terrence Malick („Der schmale Grat“, 1998), David Fincher („Fight Club“ und „Panic Room“, 1999 bzw. 2002), James Mangold („Durchgeknallt - Girl Interrupted“, 2000), Oliver Stone („Alexander“, 2004) und Andrew Niccol („Lord Of War“, 2005).
Leto zögert nicht, sich für „American Psycho“ (2000) hässlich zu machen, 13 Kilo abzunehmen, um einen Junkie in „Requiem For A Dream“ (2000) zu spielen, und 20 Kilo draufzulegen, um in „Chapter 27“ (2008) John Lennons Mörder zu verkörpern. 2009 gibt er in dem Science-Fiction-Film „Mr. Nobody“ den letzten sterblichen Menschen auf Erden. Das Werk des belgischen Regisseurs Jaco van Dormael, das die Theorie von Paralleluniversen aufgreift, wird mit dem Publikums-Award des Europäischen Filmpreises in der Kategorie Bester Film ausgezeichnet.
Nach vier Jahren Pause, in denen er sich der Musik widmet, kehrt er mit „Dallas Buyers Club“, einem Drama nach einer wahren Geschichte, an der Seite von Matthew McConaughey und Jennifer Garner in die Kinos zurück. In der Rolle des Transgenders Rayon, bei dem HIV diagnostiziert wird, stellte er seinen Körper erneut auf die Probe und nahm ein weiteres Mal über 13 Kilo ab. Seine Leistung wird mit einem Oscar und einem Golden Globe (jeweils in der Kategorie Bester Nebendarsteller) prämiert.
Jared Leto, der nicht oft dreht (er ist auch Komponist, Gitarrist und Sänger in der Rockband Thirty Seconds To Mars), aber markante Rollen liebt, in die er sich mit Leib und Seele hineinwerfen kann, ist in der Comic-Verfilmung „Suicide Squad“ als Joker zu sehen. Auch hierfür verpasst er sich einen außergewöhnlichen Look, der den Wahnsinn der ikonischen DC-Figur charakteristisch widerspiegelt. Danach spielt er den Antagonisten in Denis Villeneuves „Blade Runner 2049“ und schlüpft in Netflix‘ „The Outsider“ in die Haut eines Amerikaners, der Teil der undurchsichtigen Welt der Yakuza ist. In „The Little Things“ gibt er einen gruseligen, langhaarigen Serienmörder, bevor er in Ridley Scotts Biopic „House Of Gucci“ Paolo Gucci verkörpert. Paolo ist der Cousin des berühmten Unternehmers Maurizio Gucci, der auf Befehl seiner Ex-Frau ermordet wird. Im Frühjahr 2022 ist er als Vampir im Blockbuster-Spin-off „Morbius“ zu sehen, das sich – „Venom“ folgend – auf einen Bösewicht aus der Marvel-Comic-Welt um Spider-Man konzentriert.