Regisseur Sergio Leone wollte unbedingt Schauspieler Clint Eastwood für die Rolle des schweigsamen Mundharmonika haben (letztlich übernahm Charles Bronson die Rolle). Die beiden schufen zuvor die berüchtigte "Dollar"-Trilogie, mit der Eastwood zum Westernheld der 60er Jahre wurde. Die Ablehnung der Rolle führte sogar zu einem heftigen Streit zwischen dem Hollywood-Star und dem italienischen Regisseur, den die beiden erst 1988 kurz vor dem Tod Leones beilegen konnten. Eastwood fürchtete seiner Zeit einfach, ewig in der Rolle des schweigsamen Revolverhelden festzustecken.
Für die Besetzung des Schurken "Frank" in "Spiel mir das Lied vom Tod" hatte Regisseur Sergio Leone von Anfang an den unbedingten Wunsch, Schauspieler Henry Fonda zu gewinnen. Die Besonderheit an dieser Casting-Enschteidung ist heute vielen nicht mehr klar, aber Fonda spielte bis dahin in seiner langen Hollywood Karriere in unzähligen Filmen nur ein einziges Mal einen Bösewicht und galt als der "good guy" schlechthin. Leone flog extra nach Amerika um Fonda persönlich zu überzeugen. Die Einführung der Figur im Film sollte auch maximal schockierend für den Zuschauer sein und wurde letztlich mit einer dramatischen Kamerabewegung, die die charakteristischen blauen Augen von Fonda enthüllt, bewerkstelligt.
Die legendäre Eröffnungssequenz am Bahnhof in "Spiel mir das Lied vom Tod" zeigt drei Revolverhelden, die daraufhin von "Mundharmonika" (Charles Bronson) im Duell bezwungen werden. Einer der beteiligten Darsteller Al Mulock, der den dritten Revolverhelden spielt, stürtzte sich kurz darauf noch während der Dreharbeiten in seinem Kostüm aus dem Fenster seines Hotelzimmers und verstarb auf dem Weg ins Krankenhaus.