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Ein Jahr nach den Ereignissen in Guy Ritchies "Sherlock Holmes" macht der berühmte Meisterdetektiv (erneut gespielt von Robert Downey Jr.) Jagd auf den sinisteren Professor Moriarty (Jared Harris). Holmes Instinkte sagen ihm, dass er es mit einem Gegner zu tun hat, der so gefährlich ist, wie kein anderer vor ihm: Moriarty ist der erste Superbösewicht der Welt! Auf seiner gefährlichen Mission steht Holmes erneut sein bester Freund und Gehilfe Dr. Watson (Jude Law) zur Seite. Der hat nicht nur alle Hände voll zu tun, den exzentrischen Detektiv aus brenzligen Lagen zu befreien und am Leben zu erhalten, sondern muss sich auch um seine große Liebe Mary Morstan (Kelly Reilly) kümmern. Als der Kronprinz von Österreich tot aufgefunden wird, sieht für Inspector Lestrade (Eddie Marsan) alles nach Selbstmord aus, doch Holmes erkennt, dass Moriarty ihn ermordet haben muss und damit einen weit größeren Plan verfolgt. Die Sache wird mysteriöser, als Holmes und sein Bruder Mycroft (Stephen Fry) den Junggesellenabschied von Watson feiern und dabei auf die schöne Zigeunerin und Wahrsagerin Sim (Noomi Rapace) treffen, die mehr sieht als sie sagt und daher selbst auf die Abschussliste gerät. Als Holmes ihr das Leben rettet, ist sie bereit ihm und Watson zu helfen, Moriarty zu stoppen. Doch sie scheinen keine Chance zu haben, denn wohin sie Moriarty bei ihrer Jagd quer durch Europa hin verfolgen, der Superverbrecher ist ihnen immer einen Schritt voraus...
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