"Cloud Atlas" ist einer der wenigen Filme, an dessen Realisierung drei Regisseure zu gleichen Anteilen beteiligt waren.
Alle Mitglieder des Casts von "Cloud Atlas" mussten aufgrund der speziellen Filmhandlung mehrere Rollen spielen, die außerdem in völlig unterschiedlichen Epochen angesiedelt sind und teilweise unterschiedliche Geschlechter haben. Erschwerend kam noch hinzu, dass die Schauspieler zwischen den zwei Filmcrews und Regisseuer-Teams in einem ausgeklügelten und engen Zeitplan hin und her wechseln mussten.
2005 gab Natalie Portman am Londoner Set von "V wie Vendetta" eine Kopie des Originalromans "Cloud Atlas" an Lana Wachowski. Lana interessierte sich sehr für die Geschichte und ein Jahr später schrieben die Wachowski-Geschwister eine erste Fassung des Drehbuchs. Zusammen mit ihrem Freund Tom Tykwer und mit Beratung vom Original-Romanautoren David Mitchell entstand das vollständige Skript. In all den Jahren wurde Portman die Rolle der Sonmi-451 versprochen. In letzter Minute musste sie auf Grund ihrer Schwangerschaft aber doch absagen.
Der gesamte Film wurde parallel von zwei unabhängigen Film-Crews gedreht. Das eine Team stand unter der Leitung von Regisseur Tom Tykwer, das andere wurde von Andy Wachowski und Lana Wachowski geleitet. Bis auf die Schauspieler wechselte kein einziges Mitglied während des Drehs zwischen den Crews.