Abby Yates (Melissa McCarthy) hat schon immer an Gespenster geglaubt, es ist ihr ganz egal, ob man sie dafür belächelt. In einem heruntergekommenen Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt wird sie von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann (Kate McKinnon), die allerlei abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert (Kristen Wiig) hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen schon lange für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen geführt hat. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan (Leslie Jones) weitere Verstärkung.
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