Detective Nick Burckhardt (David Giuntoli) ist ein Nachfahre der so genannten Grimms, einer langen Linie von Monsterjägern, die die seltene Gabe besitzen, Fabelwesen inmitten normaler Menschen zu erkennen. Als sich Nicks Fähigkeiten manifestieren, sagt er den gefährlichen Kreaturen den Kampf an.
Im Fokus der Serie steht die frühe und besondere Beziehung vom Psychiater Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) zu einem Patienten: dem jungen FBI-Agenten Will Graham (Hugh Dancy), der mit seiner Fähigkeit, sich in Serienkiller hineinzuversetzen, zu kämpfen hat.