Jack Crawford (Lawrence Fishburne), Chef der Behavioral Science Unit im FBI, hat es gerade mit einem besonders schwierigen Fall zu tun: Ein Serienmörder hat bereits acht College-Studentinnen getötet und Crawford hat keinerlei Hinweise auf die Identität des Täters. Aus diesem Grund zieht er den jungen FBI-Profiler Will Graham (Hugh Dancy) zu dem Fall hinzu. Mit seiner Fähigkeit, sich in Serienkiller hineinzuversetzen, kann er die Ermittler tatkräftig unterstützen. Doch setzt ihm das allzu reale Nachempfinden der Tathergänge zugleich auch schwer zu. Dr. Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen), ein Psychiater und ehemaliger Chirurg, der ebenfalls an dem Fall arbeitet, zeigt besonderes Interesse an dem jungen Agenten. Was keiner im Team weiß: Der als Gentleman auftretende Arzt verwandelt sich gelegentlich in einen eiskalten Killer und serviert die Organe seiner Opfer zum Dinner.