Die junge New Yorker Chirurgin Zoe Hart (Rachel Bilson) erbt eine Allgemeinmedizinpraxis in einer Kleinstadt auf dem Land – genauer gesagt die Hälfte einer Praxis. Die andere Hälfte gehört dem alteingesessenen Arzt Brick Breeland, der ganz und gar nicht begeistert darüber ist, „seine“ Praxis mit einer Großstadtgöre teilen zu müssen. Doch der Kollege ist nicht Zoes einziges Problem, schließlich muss sie sich mit allerhand skurrilen Dorfbewohnern herumschlagen.
Sechs Monate nach einer außerirdischen Invasion auf der Erde, organisiert eine kleine Gruppe überlebender Menschen in der Nähe von Boston den Widerstand. Zu ihr gehört der ehemalige Geschichtsprofessor Tom Mason (Noah Wyle), der aber immer wieder mit dem militärischen Anführer Captain Weaver (Will Patton) aneinander gerät. Die Außerirdischen entführen die Kinder der Menschen und nutzen sie als Sklavenarbeiter. Auch Toms Sohn Ben ist entführt worden. Während er ihn befreien will, muss er gemeinsam mit der schönen Ärztin Anne (Moon Bloodgood) auch herausfinden, was die Außerirdischen antreibt. Denn sie zu verstehen, könnte der Schlüssel zur Befreiung der Menschheit sein.