Nach den Anschlägen am 11. September 2001 befindet sich die USA im Krieg gegen den Terror. Die CIA-Agentin Carrie Mathison (Claire Danes), die in Langley arbeitet und nach zahlreichen Auslandseinsätzen zu einer Terror-Spezialistin geworden ist, versucht ihre Heimat mit allen Mitteln, häufig auf unkonventionelle Art und Weise, zu schützen. Alleingänge und gewagte Manöver gehören für sie zum Alltag. Nur selten lässt sie sich von ihren Vorgesetzten bremsen. Mathison leidet an einer bipolaren Störung und nimmt ihre Medikamente nur unregelmäßig. Ihre Kollegen wissen zunächst nichts von ihren gesundheitlichen Problemen. Immer wieder gerät die Agentin in einen Strudel aus Terror, Korruption und Verschwörungen. Privat – und Arbeitsleben scheinen in Mathisons Alltag völlig zu verschwimmen – familiäre Beziehungen und Liebe lassen sich mit ihrem Job einfach nicht vereinbaren. Wenn doch, enden sie meist in Dramen.
„Homeland“ basiert auf der israelischen Serie „Hatufim - In der Hand des Feindes“, die auch unter ihrem englischen Titel „Prisoners Of War“ bekannt ist.