Vier Freundinnen Mitte 20 leben und arbeiten in New York und suchen nach ihrem Glück, auch wenn das Leben ihnen meist mehr als einen Stein in den Weg wirft. Hannah (Lena Dunham) ist Praktikantin bei einem Verlag, wird dort aber als ewig unbezahlte Arbeitskraft ausgenutzt. Eigentlich sollte der Job aber nur ein Trittstein sein, um sich ihren Traum, eine erfolgreiche Autorin zu sein, zu verwirklichen. Vergleichsweise läuft es da bei ihrer Mitbewohnerin und Galerieassistentin Marnie (Allison Williams) richtig gut – beruflich zumindest. Privat sieht es jedoch anders aus, da sie sich in ihrer langjährigen Beziehung langweilt. Die quirlige Weltenbummlerin Jessa (Jemima Kirke) arbeitet derzeit als Babysitterin, würde aber eigentlich gern Künstlerin werden, während ihre jüngere Cousine Shoshanna (Zosia Mamet) noch studiert und nach der großen Liebe sucht. Auf die vier wartet neben zahlreichen Demütigungen auch hin und wieder ein kleiner Triumph.