Als der frisch aus dem Gefängnis entlassene T-Bag (Robert Knepper) einen Brief erhält, der scheinbar von Michael (Wentworth Miller) stammt, sucht er umgehend mit Lincoln (Dominic Purcell) auf. Der lebt inzwischen getrennt von Sofia (Danay García) in kriminellen Kreisen zurück in den USA. Nachdem bei Sara (Sarah Wayne Callies) eingebrochen wird, gehen die beiden einem im Brief versteckten Hinweis auf ein Gefängnis im Jemen nach. Dort plant Michael gerade gemeinsam mit dem ISIS-Mann Abu Ramal (Numan Acar) seinen Ausbruch...
Als T-Bag (Robert Knepper) aus dem Gefängnis entlassen wird, erwartet ihn ein Umschlag. Darin ist ein Bild des eigentlich toten Michael Scofield (Wentworth Miller) mit einer geheimen Botschaft. Er überbringt das Bild Michaels Bruder Lincoln (Dominic Purcell), der zuerst nicht glauben will, was er sieht – zumal es von T-Bag kommt. Doch bald ist er überzeugt, dass Michael wirklich noch lebt – erst recht als jemand ihn und auch Sara (Sarah Wayne Callies) töten will.
S05E02 - Kaniel Outis
Sara (Sarah Wayne Callies) macht über einen alten „Bekannten“ die Entdeckung, dass der nun als Kaniel Outis bekannte Michael (Wentworth Miller) ein Mörder sein soll, während Linc (Dominic Purcell) eine Botschaft erhält, die ihn gemeinsam mit C-Note (Rockmond Dunbar) und Sheba (Inbar Lavi) auf eine lebensgefährliche Mission führt.
S05E03 - Der Lügner
Michael (Wentworth Miller) hat nur noch wenig Zeit, um seinen Ausbruchsplan umzusetzen, denn der Bürgerkrieg nähert sich. Er übermittelt Linc (Dominic Purcell) und C-Note (Rockmond Dunbar) eine Botschaft, wo man sich treffen soll. Doch das Duo fängt an zu zweifeln, als sie erfahren, dass Michael Terrorfürst Abu Ramal (Numan Acar) ausbrechen will…
S05E04 - Das Gefangenendilemma
Michael (Wentworth Miller) wird begnadigt, doch es kommt zu spät. Der Bürgerkrieg ist bereits da. Nun muss er die Tumulte nutzen, um geneinsam mit Abu Ramal (Numan Acar) zu fliehen. T-Bag (Robert Knepper) versucht derweil, mehr über die Hintergründe der Wiederauferstehung von Michael zu erfahren, sorgt aber so dafür, dass jemand ermordet wird. Er kann dies aber nutzen, um das verantwortliche Killerpärchen zu verfolgen und so erfahren, für wen sie scheinbar arbeiten. Hat er nun herausgefunden, wer Poseidon ist?
S05E05 - Bauchgefühl
T-Bag (Robert Knepper) verrät Sara, dass ihr Mann Jacob (Mark Feuerstein) zu den Verschwörern gehört und womöglich hinter Poseidon steckt. Der schafft es aber, sich herauszureden. Michael (Wentworth Miller) muss derweil um sein Leben bangen, denn die IS-Kämpfer sind hinter ihm her. Doch C-Note (Rockmond Dunbar) und Sheba (Inbar Lavi) haben einen Fluchtplan…
S05E06 - Phaecia
Michael (Wentworth Miller), Linc (Dominic Purcell) und Whip (Augustus Prew) müssen einen neuen Weg finden, um aus dem Jemen zu entkommen. Doch ihr Kontakt lockt sie in einen Hinterhalt und bald werden sie von IS-Kämpfern angegriffen…
S05E07 - Weindunkles Meer
Michael (Wentworth Miller) ist nach seiner Vergiftung in Lebensgefahr und langsam gehen der Truppe die Optionen aus. Nun will man irgendwie nach Griechenland fliehen und Linc (Dominic Purcell) greift zum letzten Strohhalm, um dies zu ermöglichen.
S05E08 - Nachkommen
Für Michael (Wentworth Miller) und Linc (Dominic Purcell) beginnt eine Wettlauf gegen die Zeit um das Leben von Sara (Sarah Wayne Callies) und des kleinen Mike (Christian Michael Cooper), die sich in der Gewalt von Jacob (Mark Feuerstein) befinden…