Eine Kreuzfahrt, die ist lustig. Auch in den endlosen Weiten des Alls: Weltraumkapitän Ryan Clark (Hugh Laurie) von der Avenue 5 versucht, in der turbulenten Weltraumtourismusbranche auszukommen und soll den Weltraum-Luxusliner Avenue 5 sicher zwischen den Sternen steuern. Zwar rücken die Katastrophen am Fließband an, doch der Kapitän behält stets einen kühlen Kopf. Egal, ob der divenhafte Milliardär und Besitzer des Luxusraumschiffs Hermann Judd (Josh Gad) die halbe Besatzung in Rage bringt, oder ob der ehemalige Astronaut Spike Williams (Ethan Philips) in einem weiteren Alkoholexzess für Unruhe sorgt. Ihm zur Seite steht Matt Spencer (Zach Woods), welcher für die anhaltende Zufriedenheit der Gäste Sorge trägt. Doch es dauert nicht lange, ehe das Schiff von einem lebensgefährlichen Chaos in das nächste Schlamassel trudelt.