Miriam „Midge“ Maisel (Rachel Brosnahan) hat eigentlich keinen Grund zum Klagen. Sie hat eine schöne Wohnung und einen netten Mann. Als sie jedoch erfährt, dass dieser sie betrogen hat, wird ihr plötzlich klar, dass sie mehr vom Leben will. Wie der Zufall es will, gerät sie betrunken auf eine Bühne in einem Comedy-Club und schüttet dem Publikum auf amüsante Art und Weise ihr Herz aus. Sie hat mir ihrer „Nummer“ Erfolg und beschließt, Komikerin zu werden. Für das Jahr 1958 ein gewagter Schritt für eine Frau...