Priester Jesse Custer (Dominic Cooper) steckt in einer Glaubenskrise. Das Wohlergehen seiner Gemeinde im texanischen Annville ist ihm herzlich egal und die wirkliche Offenbarung bietet ihm nur der Alkohol. Eine Art Weckruf des Himmels durchfährt ihn im wahrsten Sinne des Wortes in Form einer göttlichen Kreatur, die das Resultat einer Zusammenkunft eines Engels und eines Dämons ist. Die unglaubliche Macht, die das Geschöpf mit sich bringt und nun auf Jesse übertragen hat, kann sich locker mit der von Gott messen. Allerdings ist dieser seit geraumer Zeit aus dem Himmel verschwunden und untergetaucht. Um ihn zu finden und für sein eigenes Unheil zur Rechenschaft zu ziehen, begibt sich Jesse auf eine Reise quer durch die USA, auf der er von seiner Ex Tulip (Ruth Negga) und dem irischen Vampir Cassidy (Joseph Gilgun) begleitet wird.