Sechs Monate nach ihrem Auszug bei Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) leitet Dr. Watson (Lucy Liu) erfolgreich eine eigene Ermittlungsagentur. Doch kurz nachdem sie sich im Fall der Drogenkriminellen Elana March (Gina Gershon) in eine Sackgasse manövriert hat, muss sie sich unverhofft wieder mit ihrem alten Klienten herumschlagen. Denn Holmes, inzwischen beim MI6 rausgeflogen, ermittelt gemeinsam mit seiner neuen Assistentin Kitty Winter (Ophelia Lovibond) ebenfalls in Richtung March. Zu dritt fahnden sie nach dem Mörder eines Hauptzeugen...