In seiner alten Heimat London fiel Sherlock Holmes (Johnny Lee Miller) zuletzt vor allem durch seinen Aufenthalt in einer Reha-Klinik auf. Nach seiner Entlassung zwingt ihn deshalb sein Vater (John Noble), ins Ausland umzusiedeln: In New York soll der Meisterdetektiv ein neues Leben beginnen. Damit dieses gelingt stellt man ihm als Aufpasserin Dr. Joan Watson (Lucy Liu) zur Seite. Die wird bald unfreiwillig in polizeiliche Ermittlungen eingebunden, denn Holmes heuert als Berater beim NYPD an. Während sie gemeinsam Fälle lösen, versucht Holmes hartnäckig, auch hinter Watsons Geheimnis zu kommen, warum sie nicht mehr in ihrem alten Job als Chirurgin aktiv ist...