Die Feuerwehrmänner und Rettungssanitäter des Firehouse-51-Departments in Chicago sind in ihrem Job jeden Tag aufs Neue enormem Stress und Gefahren ausgesetzt. Nach dem Tod eines beliebten Kollegen kommt es allerdings auch innerhalb der Truppe zu Spannungen, schieben sich doch Lieutenant Matthew Casey (Jesse Spencer), Chef von Truck 81, und Lieutenant Kelly Severide (Taylor Kinney), der Leiter des Rescue Squad 3, gegenseitig die Schuld für den tragischen Vorfall in die Schuhe. Doch trotz dieser Differenzen rücken die Männer unter der Leitung von Chief Wallace Boden (Eamonn Walker) allmählich wieder näher zusammen, nachdem sie mit Christopher Herrmann (David Eigenberg) beinahe noch jemanden aus ihren Reihen verloren haben. Mitten in diesen nervenaufreibenden Alltag stürzt sich auch Anfänger Peter Mills (Charlie Barnett), der in die Fußstapfen seines verstorbenen Vaters treten will. Als einzige Frauen im Firehouse 51 ergänzen außerdem die Sanitäterinnen Gabriela Dawson (Monica Raymund) und Leslie Shay (Lauren German) das eingeschworene Team, das für viele seiner Mitglieder, von denen jeder auch mit privaten Problemen zu kämpfen hat, schon fast so etwas wie eine Ersatzfamilie ist.