Im Jahr 1851 werden die Brüder Eli (John C. Reilly) und Charlie Sisters (Joaquin Phoenix) beauftragt, den erfindungsreichen Hermann Kermit Warm (Riz Ahmed) umzubringen. Säufer Charlie, der geborene Mörder, möchte am liebsten ohne zu Zögern abdrücken, dem nachdenklichen Eli hingegen kommen auf dem Weg von Sacramento nach Oregon City Zweifel am von ihm ausgeübten unmoralischen Job des Auftragskillers. Während die Brüder unterwegs sind, schließt ihr auserkorenes Opfer Kermit Warm mit dem Goldsucher Morris (Jake Gyllenhaal) eine Partnerschaft...
„The Sisters Brothers“ ist die erste komplett in englischer Sprache gedrehte Produktion von Jacques Audiard. Der Goldene-Palme-Gewinner von 2015 (für „Dämonen und Wunder – Dheepan“) adaptiert den mehrfach preisgekrönten Roman „The Sisters Brothers“ von Patrick deWitt. Wie die US-Kollegen von Deadline vermuten, wird Audiard sein neuestes Werk ab dem Herbst 2018 zunächst auf Festivals vorführen. Ein regulärer Kinostarttermin steht derzeit noch nicht fest.