Kitty Kahlohr rüstet auf – aus der Ex-Agentin der Spionage-Sippe MEOWS ist eine ausgereifte Superschurkin geworden. Jetzt haben nicht länger nur Hunde Grund zum fürchten, auch die Welt der Katzen gerät durch den diabolischen Masterplan der Abtrünnigen in höchste Gefahr. Ein ungleiches Team stellt sich der bösen Katze entgegen: Kläffer-Anführer Lou (Neil Patrick Harris) beordert den Neuling Diggs (James Marsden) an die Seite des Veteranen Butch (Nick Nolte) - ersterer wurde gerade erst vom Polizeidienst ausgeschlossen, weil er seinem menschlichen Partner einfach nicht gehorcht hat. Die beiden machen sich an die heikle Mission, Kitty zu stoppen und bekommt bald Unterstützung von dem Tauben-Informanten Seamus (Katt Williams) und der Katzenagentin Catherine (Christina Applegate).
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