Van Helsing (Peter Dinklage) ist der letzte Nachkomme einer langen Reihe von Vampirjägern, doch er macht seine Vorfahren nicht gerade stolz. Denn als er einen Vampir (Jason Momoa) trifft, der geschworen hat, nie mehr in seinem Leben zu töten, bildet er mit diesem gemeinsam ein Betrügerduo. Sie reisen von Stadt zu Stadt, wo Van Helsing sich bezahlen lässt, um den Vampir auszulöschen. Doch als ein großes Kopfgeld auf den Vampir ausgesetzt wird, wird dieser bald wirklich gejagt – und zwar von allem, was es in dieser gefährlichen Welt voller Magie und Monster so gibt.
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