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Schlechte Nachrichten für die Hundewelt: Die Hundehasserin und Pelzliebhaberin Cruella De Vil (Glenn Close) wird nach drei Jahren - scheinbar geheilt - aus der Anstalt entlassen. Aber ihre plötzliche Vorliebe für Hunde steht auf wackeligen Beinen, denn Cruellas mentaler Zustand reagiert auf den akustischen Reiz des Big Ben. Nachdem sie sich wieder in die alte Cruella verwandelt hat, die Hunde lieber tot als lebendig sieht, plant sie eine neue Kreation, einen riesigen Mantel aus 102 Dalmatiner-Welpen. Zu diesem Zweck entführt sie die Jungen von Pinsel und Pünktchen mit den Namen Pinselino, Domino und Nullpunkt, die so genannt wird, weil sie keine Flecken aufweist. Cruellas bösartige Aktion zieht eine große Verfolgungsjagd nach sich, die schließlich bis zu einer Schneider-Werkstatt in Paris führt.
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