Bei einem Treffen der geheimen Diebesgilde „The Works“ fällt der Vorsitzende einem Anschlag zum Opfer und der unbezahlbare Diamant von Kleopatra wird gestohlen. Meisterdieb Lupin (Shun Oguri) schwört Rache an den Mördern seines einstigen Mentors. Er tüftelt einen Plan aus, um das auch als „Großes Herz von Kleopatra“ bezeichnete Schmuckstück zurückzustehlen. Dabei wird er von dem stillen Meisterschützen Jigen (Tetsuji Tamayama), dem schwertschwingenden Samurai Goemon (Go Ayano) und der Femme Fatale Fujiko (Meisa Kuroki) unterstützt. Gemeinsam macht sich das Quartett auf die Suche nach den Drahtziehern und begibt sich dafür auf eine Reise um die Welt. Doch die Vier sind nicht nur Verfolger, sondern auch Verfolgte, denn Zenigata (Tadanobu Asano) ist ihnen dicht auf den Fersen. Der Interpol-Inspektor ist besessen davon, Lupin endlich zur Strecke zu bringen.