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Sal Paradise (Sam Riley) und Dean Moriarty (Garrett Hedlund) sind das Abbild der Beat-Generation, die im Hier und Jetzt der 50er Jahre lebt. Nach dem Tod von Sals Vater lernt der junge Schriftsteller den gleichaltrigen, charismatischen und lebenshungrigen Dean kennen, der ihn kurzerhand von seiner Trauer und der Arbeit an seinem Roman fortreißt und mit ihm zu einem langen Trip nach Westen aufbricht. Der Roadtrip quer durch die USA entwickelt sich zu einer rauschhaften Achterbahnfahrt mit zahlreichen Auf und Abs. Dean und Sal treffen auf neue Weggefährten und kehren bei alten Bekannten ein. So treffen sie zum Beispiel auf Deans große Lieben Marylou (Kirsten Stewart) und Camille (Kirsten Dunst), aber auch auf den schrägen Old Bull Lee (Viggo Mortensen) und dessen Frau Jane (Amy Adams) sowie den grüblerischen Intellektuellen Carlo Marx (Tom Sturridge).
Basiert auf Jack Kerouacs Roman "On the Road" (deutsch: "Unterwegs"), der 1957 veröffentlicht wurde und sich in den 60ern zu einem Besteller mauserte, der nicht nur die Beatniks, sondern auch die Hippiebewegung beeinflusste.
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