Im ursprünglichen Drehbuch war ein telepathischer Kampf zwischen Professor X und Emma Frost vorgesehen. Nachdem „Inception“ das Licht der Welt erblickte, entschloss man sich aber, diesen Part zu streichen.
Regisseur Matthew Vaughn und die „X-Men“, das war keine Liebe auf den ersten Blick. Denn der „Kick-Ass“-Regisseur bekam bereits das Angebot als Nachfolger von Bryan Singer den Abschluss der Trilogie „X-Men: Der letzte Widerstand“ zu inszenieren. Doch er sagte ab, nachdem ihm das Studio einen seiner Meinung nach zu engen zeitlichen Rahmen für die Produktion setzte. Auch das Angebot „X-Men: Erste Entscheidung“ zu realisieren, lehnte Vaughn zuerst ab, ließ sich dann aber umstimmen.
Ursprünglich war geplant, dass Patrick Stewart und Ian McKellen einen kurzen Auftritt in ihren Rollen als Professor X und Magneto haben sollten. Die Macher entschieden sich dann aber dagegen, auch um den neuen „X-Men“-Film von der bisherigen Trilogie ein wenig abzugrenzen.
Mehrere Schauspieler standen kurz vor einem Engagement für „X-Men: Erste Entscheidung“.
Unter anderem sollte „Twilight“-Star Taylor Lautner Hank McCoy (Beast) spielen, musste aber aufgrund von Terminproblemen absagen. Broadway-Schauspieler Benjamin Walker hatte die Rolle sogar, bat die Produzenten dann aber, ihn von seiner Zusage zu entbinden, da er eine Rolle in einem Broadway-Musical annahm. Vor der Kamera zu sehen ist nun Nicholas Hoult.
Alice Eve war nach dem Casting die klare Favoritin für die Rolle der Emma Frost. In den anschließenden Verhandlungen konnte aber keine Einigkeit erzielt werden. Die Idee, die Rolle wieder an Tahyna Tozzi zu geben, die in „X-Men Origins: Wolverine“ als Emma Frost zu sehen war, wurde verworfen. Sarah Harding wurde zwar gleich drei Mal zum Vorsprechen eingeladen, aber der Part ging schlussendlich an January Jones.
Für die Rolle der Emma Frost war auch Rosamund Pike im Gespräch, die diesen Part aber schlussendlich genauso wenig bekam wie den der Wissenschaftlerin Dr. Moira MacTaggert. Obwohl sie lange als Favoritin galt, stand schließlich Rose Byrne vor der Kamera.
Amber Heard war lange Zeit für den Part von Mystique im Gespräch bevor schließlich Jennifer Lawrence gecastet wurde.
2008 heuerte Fox Serienerfinder Josh Schwartz („O.C., California“, „Chuck“, „Gossip Girl“) für ein Prequel zu erfolgreichen „X-Men“-Reihe an. Lange Zeit stand die Möglichkeit im Raum, dass Schwartz auch Regie führen könnte. Doch dann kam Bryan Singer im Herbst 2009 auf Fox zu und bekundete großes Interesse daran, nach „X-Men“ und „X-Men 2“ ein drittes Mal einen Film aus dem Franchise zu inszenieren. Fox war sofort angetan und gab ihm den Job für „X-Men: Erste Entscheidung“. Singer brachte mit Jamie Moss zudem einen neuen Autor an Bord. Da sich aber ein anderes Singer-Projekt immer weiter verzögerte, musste Singer im März 2010 wieder aussteigen. Er stand bei Konkurrent Warner für „Jack The Giant Killer“ unter Vertrag und Fox konnte nicht auf den Regisseur warten. Bei der Suche nach einem Nachfolger etablierte sich schnell Matthew Vaughn als der Favorit des Studios. Doch der „Kick-Ass“-Regisseur zierte sich und lehnte ein entsprechendes Angebot zuerst ab. Doch nach wenigen Tagen dachte er um und übernahm schließlich doch den Job. Nach Vaughns Zusage wurden mit Ashley Edward Miller und Zack Stentz noch einmal neue Autoren verpflichtet, die schließlich das finale Drehbuch lieferten.