Weil Tilda Swinton die Rolle von The Ancient One übernommen hat, die in der Comicvorlage ein männlicher Tibetaner ist, wurde der Produktion sogenanntes „Whitewashing“ vorgeworfen, eine Praxis, bei der weiße Schauspieler für ursprünglich nicht weiße Rollen besetzt werden. Marvel äußerte sich dahingehend, dass man den Namen der Figur eher als Titel verstehen würde, der von Generation zu Generation weitergegeben werde und in diesem speziellen Film die Verkörperung keltische Wurzeln habe.
Benedict Cumberbatch war von vornherein die ideale Besetzung für die Titelrolle. Doch beinahe wäre es nicht dazu gekommen, dass er sie überhaupt spielen könnte. Denn zum geplanten Zeitpunkt der Dreharbeiten hatte der britische Edelmime noch ein Engagement als Hamlet am Londoner Barbican Theatre. Regisseur Scott Derrickson traf sich deshalb mit einer Reihe anderer Schauspieler, darunter Stars wie Joaquin Phoenix, Jared Leto und Ryan Gosling. Doch am Ende musste es einfach Cumberbatch werden und um seine Beteiligung letztendlich zu ermöglichen, überredete Derrickson Marvel-Studios-Chef Kevin Feige, den Start um einige Monate nach hinten zu verschieben – mit Erfolg.
Bereits 1992 sollte eine „Doctor Strange“-Realverfilmung an den Start gehen mit Wes Craven auf dem Regiestuhl. Jahre später, 2001, sollte David S. Goyer das Zepter in die Hand nehmen, aber auch daraus wurde nichts. 2008 holte man Guillermo del Toro ins Boot. Doch erst 2014 wurde eine Reihe Regisseure in die engere Auswahl genommen, von denen Scott Derrickson letztendlich den Zuschlag bekam.
Um sich für seine Rolle vorzubereiten trainierte Benedict Cumberbatch regelmäßig im Fitnessstudio unter der Aufsicht eines Trainers. Zudem nahm er viele Proteinshakes zu sich und die doppelte Menge Kalorien.