Robert Neville (Will Smith) ist der letzte lebende Mensch, nachdem ein vermeintliches Wundermittel nahezu die gesamte Menschheit ausgelöscht hat. Der Großteil der Infizierten ist gestorben, eine Minderheit zu lichtscheuen, instinktgesteuerten Kreaturen mutiert. Robert lebt nun also im verlassenen New York, bei ihm nur sein sein treuer ...