McGarrett (Alex O'Loughlin) und Danny (Scott Caan) haben kaum Zeit, sich von ihrer Transplantation zu erholen, da bedarf schon wieder ein Serienkiller ihrer Aufmerksamkeit. Wenig später geraten sie außerdem ins Zentrum der Ermittlungen in einem Fall internationalen Terrorismus', in den auch der MI6 involviert ist. Kono (Grace Park) spürt derweil einen Kinderprostitutionsring auf O'ahu auf.
Chin (Daniel Dae Kim) muss eine provate Krise lösen: Seine Nichte Sara befindet sich in der Gewalt eines mexikanischen Drogenkartells...