Erst legt Sydney (Jennifer Garner) einen sexy Auftritt hin, bei dem sie einen russischen Wissenschaftler (Karl Hamann) verführt, dann blendet die Geschichte 72 Stunden zurück, wo Sydney im Minirock in Shanghai eine gefährliche Mission absolviert. Die verläuft aber offenbar nicht zur Zufriedenheit der CIA, denn Syd muss sich danach einem Tribunal stellen und als man ihr mit einer Versetzung in die Poststelle droht, kündigt sie. Doch das war alles nur ein großer Bluff, denn sie wird nun Mitglied einer geheimen Sondereinheit namens APO und trifft dort viele alte Bekannte.
S04E02 - Authorized Personnel Only: Part 2
Da Kazu Tamazaki (Rick Yune) entkommen konnte, sucht die APO nach einer neuen Spur zu ihm und seinem mysteriösen, von noch kaum jemandem gesehenen Hintermann Vadik. Hilfe könnte ausgerechnet Nadia (Mia Maestro) liefern, die sich aus dem Agentenleben zurückgezogen hat. Sie gibt Sydney (Jennifer Garner) ein paar Informationen, weigert sich aber nach wie vor, in den alten Job zurückzukehren. Um einen Köder für Tamazaki zu legen, will die APO ein altes Samuraischwert aus einem Londoner Museum stehlen. Doch dafür braucht man die Hilfe eines ganz bestimmten Technikfreaks. Kurzerhand wird Marshall (Kevin Weisman), der sich ohne seine alten Freunde bei der CIA langweilt, für die „Black Ops“ rekrutiert.
S04E03 - Furchtbare Wahrheit
Sydney (Jennifer Garner) soll sich das Vertrauen des Verbrechers Martin Bishop (Peter O'Meara) erschleichen. Doch wichtiger ist, was sie für nach der Operation plant. Sie will Nadia (Mia Maestro) sagen, dass Jack (Victor Garber) ihre Mutter erschossen hat und das, obwohl Nadia geschworen hat, den Mörder zu töten.
S04E04 - Ice
Eine neue gefährliche Waffe wurde entwickelt. „Ice 5“ kann Personen von innen heraus kristallieren und lässt sie dann zersplittern. Um die Bedrohung sicher zu stellen, schleust sich Syd (Jennifer Garner) als Schwester undercover in ein Krankenhaus in Montenegro ein, während Vaughn (Michael Vartan) in einer Verkleidung als Priester versucht, das Vertrauen der örtlichen Ärztin (Kelly Macdonald) zu gewinnen.
S04E05 - Willkommen in Liberty Village
Die terroristische Vereinigung Oktober Kontingent hat eine Elektromagnet-Impuls-Waffe gestohlen. Die Spur führt nach Russland, wo die Bösewichte gerade Verbrecherpaare anwerben und eine Mission planen. Syd (Jennifer Garner) und Vaughn (Michael Vartan) nehmen die Identität zweier tschechischer Terroristen an und schleusen sich in die Organisation ein. Die bringt das angebliche Ehepaar in einer Modellstadt unter, wo sie wie Amerikaner leben sollen. Während Syd und Vaughn noch rätseln, was das Ziel der Verbrecher ist, müssen sie gleichzeitig um zu überlegen das liebende Paar spielen.
S04E06 - Nocturne
Das undercover für die CIA in Europa tätige Ehepaar Nancy (Julie Ann Emery) und Jason Cahill (Will Schaub) forscht den Markt nach neuen Drogen ab. Doch dabei scheinen sie mit einer verhängnisvollen Substanz in Berührung gekommen zu sein. Nancy hat sich – wohl im Drogenwahn - erschossen und den verschwundenen Jason finden Sydney (Jennifer Garner) und Jack (Victor Garber) in einem Geheimverlies in der Wohnung, wo er wie von Sinnen Sydney attackiert und beißt. Daraufhin macht sich die Wirkung der Droge auch bei Sydney breit, die immer mehr von Halluzinationen und Albträumen heimgesucht wird. Ein Gegenmittel muss gefunden werden, bevor Syd zu einer Gefahr für sich und ihre Umwelt wird.
S04E07 - Explosiv
Eine neue Waffe namens „Black Thorine“ sorgt für Aufsehen. Schon ein Tropfen des Stoffes kann ein großes Gebäude zerstören und die von den Russen entwickelnde Flüssigkeit ist diesen gestohlen worden. Sydney (Jennifer Garner) und Nadia (Mia Maestro) begeben sich auf ihren ersten gemeinsamen Einsatz, um zu verhindern, dass die Waffe in die falschen Hände fällt.
S04E08 - Echos
Ein Wiedersehen mit alten Bekannten: Die totgeglaubte Anna Espinosa (Gina Torres) ist wieder aufgetaucht. Sydney (Jennifer Garner) soll sie bei einem Treffen mit einem Kontaktmann observieren. Doch ihre Erzfeindin dreht den Spieß um und überrascht Syd und ihre Schwester Nadia (Mia Maestro). Sie entführt Nadia und setzt Sydney unter Druck. Sie soll an ihrer Stelle zu dem Treffen gehen und ein dort erhaltenes Päckchen übergeben. Da hinter alldem die Cadmus Revolutionary Front steckt, die Nachfolgeorganisation des Konvents, trifft Vaughn (Michael Vartan) derweil einen inhaftierten Experten für die Terrorgruppe, einen anderen alten Bekannten: Sark (David Anders).
S04E09 - Ein Mann ein Wort
Nadia (Mia Maestro) wird nach ihrer lebensgefährlichen Schussverletzung ins künstliche Koma versetzt. Um die Täterin Anna Espinosa (Gina Torres), die auch immer noch die gefährliche Bombe besitzt, zu fassen, müssen Sydney (Jennifer Garner) und Vaughn (Michael Vartan) ausgerechnet mit Sark (David Anders) zusammenarbeiten.
S04E10 - Index
Der CIA wurde eine brisante Namensliste gestohlen. Auf dieser findet sich belastendes Material gegen zahlreiche Regierungsbeamte und Firmenchefs. Ein Fest für Erpresser. Doch die Datei ist so kompliziert verschlüsselt, dass niemand mit ihr etwas anfangen kann. Und der Schlüssel ist gerade in die Hände der nichts ahnenden Pariser Polizei gefallen. Damit die Diebe nichts mit dem so genannten Blackwell Index anfangen können, beauftragt Sloane (Ron Rifkin) Sydney (Jennifer Garner) und ihre Kollegen den Schlüssel zu stehlen. Doch Dixon (Carl Lumbly) hat einen Verdacht. Was ist, wenn Sloane hinter dem Diebstahl des Index steht und sie nun, wie einst bei SD-6, benutzt, um auch noch an den Schlüssel zu kommen? Doch seine Indizien für die Annahme überzeugen CIA-Director Chase (Angela Bassett) nicht. So ermitteln Dixon und Sydney auf eigene Faust gegen Sloane und dabei muss Syd ausgerechnet ihre Schwester Nadia (Mia Maestro) hintergehen. Vaughn (Michael Vartan) hat unterdessen ein paar Tage frei und besucht seinen im Koma liegenden, bald sterbenden Onkel. Dabei macht er eine überraschende Entdeckung.
S04E11 - Kein Entrinnen
Ein biometrisches Zielgerät ist in den falschen Händen. Sydney (Jennifer Garner) geht auf eine Solo-Mission nach Österreich. Dort gerät sie in die Bredouille und muss bald einen Zivilisten (Jason Segel) beschützen, der von den Terroristen für ihren Partner gehalten wird. Jack (Victor Garber) jagt derweil den Kopf der Bande, Sasha Korjev (Corey Stoll), seinen ehemaligen Partner und Schüler. Vaughn (Michael Vartan) fragt sich, ob sein Vater vielleicht noch am Leben ist und macht sich auf die Spurensuche.
S04E12 - Dunkle Vergangenheit
Die APO muss eine Linse sicherstellen, welche die Gefährlichkeit von Lasern erhöhen kann – ein einfacher Strahl aus einem DVD-Player könnte damit zu einer tödlichen Waffe verstärkt werden. Doch bei ihrem Einsatz kommt ihnen der argentinische Agent Cesar Marquez (Kevin Alejandro) dazwischen und schnappt sich das Objekt der Begierde. Nadia (Mia Maestro), die Cesar von früher sehr gut kennt, will Verbindung zu ihm aufnehmen, um die Linse wiederzubekommen. Dabei verschweigt sie aber Sloane (Ron Rifkin) und Sydney (Jennifer Garner) wichtige Details aus der gemeinsamen Vergangenheit. In Rückblenden wird diese erzählt, wobei vor allem Nadia und Cesars Ausbilder Roberto Fox (José Zúñiga) eine wichtige Rolle spielen. Vaughn (Michael Vartan), der zwar wieder im Dienst ist, aber praktischerweise von Arbeit verschont wird, sucht derweil, nachdem er Sydney eingeweiht hat, nach weiteren Hinweisen auf seinen Vater.
S04E13 - Dienstag
Als eine Mission in Kuba gegen das „Dritte Fraktion“-Mitglied Ulrich Kottor (Ulrich Thomsen) schief geht, wird Sydney (Jennifer Garner) gefangen genommen. Kotter begräbt sie lebendig in einem Sarg auf einem Friedhof. Da er gleichzeitig einen Giftgasanschlag auf das APO-Hauptquartier verübt und dieses daraufhin unter Quarantäne gestellt wird, kann keiner von Sydneys Freuden ihr zur Hilfe kommen. Fast keiner, denn Techie Marshall (Kevin Weisman) kam just an diesem Tag zu spät zur Arbeit und ist außerhalb der Quarantäne-Zone. Nun liegt es an dem schusseligen Nerd, erst Sydney und dann die Welt, naja zumindest Hongkong, zu retten…
S04E14 - Nachtigall
Sydney (Jennifer Garner) und Vaughn (Michael Vartan) suchen nach der Bedeutung des Wortes „Nachtigall“ und erhoffen sich dadurch eine Verbindung zu Vaughns Vater zu erschließen. Da sie nicht weiterkommen, beschließt Syd, ihren Vater (Victor Garber) einzubeziehen, um mit dessen höherer Sicherheitsstufe weitere Ermittlungen anzustellen. Was sie nicht ahnt: „Nachtigall“ ist ein brutales Waffenprojekt, mit dem sich Dr. Josef Vlachko (Elya Baskin) vor 20 Jahren absetzte. Und Jack und Sloane (Ron Rifkin) suchen seitdem Vlachko, von dem sie nie eine Spur fanden. Als aber Syd und Vaughn über den Münchner Geschäftsmann Hans Dietrich (Robin Sachs) Hinweise auf Vlachko finden, beschließen sie, die beiden auszunutzen.
S04E15 - Pandora
Ein Feuergefecht inmitten eines Tunnels: Maskierte überfallen einen von Dixon (Carl Lumbly) geschützten Konvoi und stehlen einen Gegenstand. Dixon kann zwei der Täter stellen, bekommt aber mehrere Kugeln in die Brust. Der Schütze nähert sich ihm und nimmt seine Maske ab. Es ist Vaughn (Michael Vartan). Mit diesem Paukenschlag beginnt die 15. Episode „Pandora“, bevor das altbekannte Stilmittel zum Einsatz kommt und erst einmal 48 Stunden in die Vergangenheit zurückgeblendet wird. Der nach dem inszenierten Raub in „Episode 14: Nachtigall“ geflohene Vaughn trifft in Paris seinen Verbindungsmann (Michael K. Williams), der ihm Beweise vorlegt, dass sein Vater noch lebt. Um mehr zu erfahren, soll Vaughn ein Rambaldi-Artefakt stehlen. Nadia (Mia Maestro) trifft sich derweil heimlich mit ihrer inhaftierten Tante Katya (Isabella Rossellini), die verlangt, Sydney (Jennifer Garner) zu sprechen. Um ihrer Forderung Nachdruck zu verleihen, ist sie bereit, weit zu gehen.
S04E16 - Zweites Ich
Sydney (Jennifer Garner) und Vaughn (Michael Vartan) sind nun überzeugt, dass Sloane (Ron Rifkin) sie weiter betrogen hat. Sie weihen Jack (Victor Garber) ein und der will sich der Sache selbst annehmen. Was sie noch nicht ahnen: Es gibt einen anderen Mr. Sloane (Joel Grey) und der entführt die Wissenschaftlerin Dr. Maggie Sinclair (Michelle Forbes), die ihm helfen soll, eine große Rambaldi-Maschine zu bauen.
S04E17 - Reines Gewissen
Dixon (Carl Lumbly) und Vaughn (Michael Vartan) führen einen Einsatz gegen eine neue Terrororganisation, die an eine gefährliche Waffe zu kommen droht. Die Mission führt Dixon mit einem alten Freund (Nestor Serrano) zusammen. Nadia (Mia Maestro) bekommt unterdessen Besuch aus ihrer Vergangenheit. Sophia Vargas (Sonia Braga), die sie im Waisenhaus aufgezogen hat, meldet sich bei ihr. Sie wurde überfallen und sucht nun Schutz. Doch Sloane (Ron Rifkin) ist misstrauisch. Jack (Victor Garber) hat derweil immer stärker unter den Folgen der Verstrahlung zu leiden. Sein Arzt (Michael McKean) sagt ihm, dass er nicht mehr allzu lange leben wird und gibt ihm einen wichtigen Rat.
S04E18 - Trugbild
Die CIA ist immer noch im Einsatz, um einen höchst gefährlichen Kampfstoff sicher zu stellen. Doch niemand ahnt, dass auch Elena Derevko (Sonia Braga), die sich als Sophia Vargas bei Nadia (Mia Maestro) und Sydney (Jennifer Garner) eingeschlichen hat, alles daran setzt, an die Waffe zu kommen. Sydneys Sorgen gelten vor allem ihrem Vater Jack (Victor Garber). Der ist verschwunden. Der von der Krankheit gezeichnete Jack versucht verzweifelt, ein Heilmittel zu finden. Sein Leibarzt Dr. Atticus Liddell (Michael McKean) zeigt ihm eine Lösungsmöglichkeit auf. Ein gefährliches Gift könnte ihm helfen. Allerdings führt es nur in rund 16 Prozent der Fälle zur Heilung, bei den Übrigen sorgt es für einen qualvollen Tod. Als Syd ihren Vater endlich aufstöbert, erleben sie, ihr Vater und auch der Zuschauer eine große Überraschung.
S04E19 - Wer bin ich?
Der falsche Sloane (Joel Grey) hat aus einem Kloster eine Pflanze gestohlen, welche die APO nun unbedingt wieder beschaffen muss. Schnell wird ein Plan ausgeheckt und er geht ihnen ins Netz. Doch zur Überraschung aller agiert dieser nicht nur so, sondern hält sich wirklich für Sloane (Ron Rifkin). Er weiß Details, die er nicht kennen dürfte und ein Gehirnscan gibt eine genaue Übereinstimmung.
S04E20 - Abstieg
Bei einem Überfall auf das CIA-Lager werden zahlreiche Rambaldi-Artefakte gestohlen. Die CIA hat Nadia (Mia Maestro) in Verdacht, da über ihren Laptop das Sicherheitssystem deaktiviert wurde. Doch Jack (Victor Garber) wird nun schnell klar, dass Sophia Vargas (Sonia Braga) in Wirklichkeit Elena Derevko ist und Nadia ausgenutzt hat. Sie hat nun alle nötigen Rambaldi-Fundstücke und steht kurz vor der Verwirklichung des großen Ziels. Sloane (Ron Rifkin) denkt, er weiß, wie er sie stoppen kann, doch dazu müsse man ihm vertrauen. Doch können das die anderen um Sydney (Jennifer Garner)?
S04E21 - Befreiung
Nachdem Dixon (Carl Lumbly) erzählt hat, dass er die totgeglaubte Irina (Lena Olin) gesehen hat, sind Nadia (Mia Maestro) und Syd (Jennifer Garner) in Aufruhr. Lebt ihre Mutter wirklich noch? Die Folterung eines Handlangers (Andrew Divoff) von Elena bringt die Gewissheit. Während der nach den Plänen von Rambaldi konstruierte Müller-Ball, eine Waffe welche die Welt ins Chaos stürzen könnte, mittlerweile eingesetzt wird und eine russische Stadt in einen chaotischen Kriegsschauplatz verwandelt, starten Nadia, Syd und Jack (Victor Garber) eine Befreiungsaktion.
S04E22 - Vor der Flut
Syd (Jennifer Garner), Nadia (Mia Maestro), Vaughn (Michael Vartan), Jack (Victor Garber) und Irina (Lena Olin) sind in der russischen Stadt Sovogda angekommen, wo Elena (Sonia Braga) und Sloane (Ron Rifkin) die Rambaldi-Waffe, den Müller-Ball, betreiben und die Stadt ins Chaos gestürzt haben. In nur wenigen Stunden wird die restliche Welt folgen und die Apokalypse eintreten. Doch der Weg zu Elena ist schwer, denn die Stadt ist von Infizierten bevölkert, die jeden angreifen und Irina hat eine schreckliche Vorahnung.