In der zweiten Staffel ist Catherine de Medici (Samantha Morton) als Königin und Regentin Frankreichs weiterhin an der Macht, obwohl ihr Sohn Charles IX. (Jordan Bigot) nun offiziell die Volljährigkeit erreicht hat. Während die persönlichen Dramen der Valois-Geschwister im Vordergrund stehen, taucht eine neue, geheimnisvolle Prophetin namens Edith (Isobel Jesper Jones) auf, die rasch eine loyale Anhängerschaft um sich schart. Diese Bewegung bedroht das bestehende religiöse System und sorgt für wachsende Spannungen im ganzen Land. Am geteilten Hof breitet sich Unruhe aus, und verschiedene Fraktionen versuchen, die Situation für ihre eigenen Zwecke auszunutzen. Die Guises schrecken vor keiner Intrige zurück, während die Bourbonen eine alte Verbindung zur englischen Königin Elisabeth I. (Minnie Driver) reaktivieren, in der Hoffnung auf politische Vorteile.