Während der Kampf der CIA gegen den Terror immer näher an die Heimat rückt, beschließen Joe (Zoe Saldana), Kaitlyn (Nicole Kidman) und Byron (Michael Kelly), eine neue Lioness-Agentin anzuheuern, um eine bisher unentdeckte Bedrohung zu infiltrieren. Die Mission verlangt höchste Geheimhaltung und bringt immense Risiken mit sich, da der Druck von allen Seiten zunimmt. Gleichzeitig muss Joe, die als Leiterin des Lioness-Programms fungiert, sich nicht nur mit den äußeren Herausforderungen auseinandersetzen, sondern auch mit den tiefgreifenden persönlichen Opfern, die ihre Rolle mit sich bringt. Ihre Entscheidungen fordern sie auf emotionaler und beruflicher Ebene, während die Bedrohung immer greifbarer wird.