Als ein mysteriöser Pilz fast die gesamte Menschheit dahinrafft, muss auch der toughe Joel (Pedro Pascal) einen schlimmen Verlust verkraften. 20 Jahre später fristet er ein verbittertes Dasein in einer von einem Militär-Regime kontrollierten Quarantänezone – bis er eines Tages auf die junge Ellie (Bella Ramsey) trifft, die den Schlüssel zu einem Heilmittel in sich zu tragen scheint. Gemeinsam machen sich die beiden auf den langen Weg zur Forschungseinrichtung einer Widerstandsgruppe und setzen inmitten von brutalen Plünderern und zombieähnlichen Mutanten ihr Leben aufs Spiel.