Als die Anwältin Jennifer Walters (Tatiana Maslany) bei einem Unfall das Blut ihres bekannten Cousins Bruce Banner (Mark Ruffalo) in ihren Körper gelangt, verändert sich ihr Leben schlagartig. Fortan kann sie sich ebenfalls in einen grünen Hulk verwandeln, allerdings hat sie ihre Kräfte viel schneller unter Kontrolle als ihr männlicher Gegenpart. Aufgrund ihrer neuen Identität als She-Hulk macht sie der Chef ihrer Kanzlei zur Leiterin einer Abteilung, die sich ausschließlich Menschen mit Superkräften vertritt. Doch damit fangen die Probleme erst an.