Seitdem die beiden Monster Mike (Stimme im Original: Billy Crystal) und Sulley (John Goodman) herausgefunden haben, dass das Lachen von Kindern viel mehr Energie erzeugt, als deren Schreie, hat sich in der Monster AG schlagartig alles verändert. Dumm nur, dass Uni-Absolvent Tylor Tuskmon (Ben Feldman) sich eigentlich als Erschrecker bewerben wollte, nun aber mit einer Anstellung als Mechaniker vorlieb nehmen muss. Für den besten seines Jahrgangs gilt es nun wieder bei Null anzufangen. Zum Glück stehen ihm dabei einige neue Monsterfreunde zur Seite.