Die Pest ist ausgebrochen und rafft sowohl zahlreiche Bürger, aber auch Adelige dahin. Einen der Toten hat auch Königin Mary (Adelaide Kane) zu verantworten, denn im Komplizenschaft mit dem Seher Nostradamus (Rossif Sutherland) schaffte sie einen gesunden jungen Mann in eine Pestkrankenzelle. Dessen Vater, Lord Stéphane Narcisse (Craig Parker), schwört Rache. Dabei hat er nicht nur gegen Mary, sondern auch gegen König Francis II. (Toby Regbo) einiges in der Hand...
Catherine de' Medici (Megan Follows) nutzt derweil die Epidemie, um in der Gunst des Volks zu steigen.