Eine Prophezeihung besagt, dass eine neue Ära der Finsternis anbrechen werde, sollte es dem ersten Vampir gelingen, Vanessa Ives (Eva Green), die Reinkarnation Amunets, auf seine Seite zu ziehen. Nachdem vorherige Versuche fehlschlugen, nimmt Dracula (Christian Camargo) die Sache nun selbst in die Hand und becirct Vanessa in Gestalt des betörenden Dr. Sweet. Erst als es beinahe zu spät ist, erkennen Ethan (Josh Hartnett) und Sir Malcolm (Timothy Dalton) das drohende Unheil und machen sich aus verschiedenen Ecken der Erde auf, Vanessa zu helfen.
Caliban (Rory Kinnear) stellt sich seiner Vergangenheit. Dorian Gray (Reeve Carney) und Lily (Billie Piper) rekrutieren eine Armee unterdrückter Frauen, um eine Revolution anzustoßen.