Zur Zeit der Wirtschaftskrise fristen die beiden ungleichen Freunde, der bärenstarke, aber geistig zurückgebliebene Lennie (John Malkovich) und der fürsorgliche George (Gary Sinise), ihr Leben als Wanderarbeiter in Kalifornien. Ihr Traum ist es, eines Tages eine eigenen Farm zu besitzen. Dabei stellen sich ihnen allerdings so manche Hindernisse ...