Es ist fünf Jahre her, dass Banshee (Jaime King) ihren als CIA-Agenten arbeitenden Vater während einer geheimen Mission verlor. Dessen Partner Caleb (Antonio Banderas) überlebte den Hinterhalt, der vom Terroristen Anthony Greene (Tommy Flanagan) inszeniert wurde. Im Anschluss verschwand er spurlos und ließ Banshee mit ihrer Trauer allein. Mittlerweile ist aus der jungen Frau eine enorm effiziente Auftragskillerin geworden, die mit dem Hacker Kronos (Aleksander Vayshelboym) zusammenarbeitet und sich für ihre Attentate fürstlich entlohnen lässt. Sie sucht aber weiterhin nach Caleb, der sie einst als eine Art Patenonkel an der Waffe ausgebildet hat. Als sie den Mann gerade gefunden hat, erscheint plötzlich auch Greene wieder auf der Bildfläche, der ebenfalls nach dem Untergetauchten gefahndet hat. So müssen sich Banshee und Caleb nicht nur endlich ihrer Vergangenheit stellen, sondern auch gemeinsam für eine Zukunft kämpfen. Und sei es nur die von Calebs Teenagertochter Hailey (Catherine Davis) …