Django (George Eastman) verschlägt es nach Santa Anna, wo er in eine Fehde mit dem skrupellosen El Santo (Mimmo Maggio) gerät. Er verpflichtet sich jedoch, eine wertvolle Ladung durch das von Santo kontrollierte Gebiet zu eskortieren. Doch wie er schon sehr bald merkt, hat er sich damit auf ein Spiel auf Leben und Tod eingelassen...