Jennifer Lawrence schlug ihren Schauspielkollegen Bradley Cooper für das Projekt vor. Bei ihrer ersten Zusammenarbeit "Silver Linings" verstanden sich die beiden so gut, dass sie unbedingt noch einmal zusammenarbeiten wollten. Als Lawrence das Drehbuch las, schickte sie Cooper eine Kopie und fragte, ob er den Film mit ihr zusammen machen würde.
"Serena" ist bereits die dritte Zusammenarbeit zwischen Jennifer Lawrence und Bradley Cooper. Zuvor standen sie schon für "Silver Linings" und "American Hustle" gemeinsam vor der Kamera.
Als "Serena" angekündigt wurde, sollte eigentlich Darren Aronofsky ("Noah", "Black Swan") Regie führen und Angelina Jolie die Hauptrolle spielen. Beide zogen sich von dem Projekt zurück. Susanne Bier übernahm den Regieposten und Jennifer Lawrence die Hauptrolle.