Don Rodrigo, versetzt die Lombardei in Angst und Schrecken. Er stellt sich gegen die Verbindung von Renzo und Lucia, die aus dem Dorf fliehen, beraten von Bruder Cristoforo. Graf Zio und der Provinzialpater stellen Bruder Cristoforo, der ihnen Angst macht, zur Rede und ziehen ab. Renzo, der von Lucia getrennt ist, irrt umher und versucht vergeblich, sich Agnese zu nähern. Don Rodrigo hat einen Pesttraum, in dem er von den Braven verfolgt wird, die ihn zu Lucia treiben wollen. Er flüchtet zu Bruder Cristoforo, der mit einer apokalyptischen Predigt beschäftigt ist. Renzo und Lucia treffen sich wieder und erleben den Tod von Bruder Cristoforo. Sie scheinen auf dem Weg zur endgültigen Vereinigung zu sein, doch Lucia erklärt, dass sie nicht mehr heiraten will. Don Rodrigo, der sich auf dem Weg zu seinem Palast befindet, stirbt an der Pest.