Am 20. September 1968 bricht das junge Pärchen Betty Lou Jensen and David Faraday zu einer abendlichen Spritztour auf, doch am nächsten Morgen werden ihre Leichen gefunden. Polizeichef Frank Perkins (Philip Baker Hall) überträgt dem jungen, aber ehrgeizigen Sergeant Matt Parish (Justin Chambers) die Leitung über die Ermittlungen. Aber diese erweisen sich als äußerst schwierig, schnell ist Matt in einer Sackgasse angelangt. Doch da der Täter scheinbar vom Erdboden verschluckt worden ist, wächst allmählich Gras über die Angelegenheit.
Als sich Matt gerade damit abfindet, dass er den Fall zu den Akten legen muss, finden am 5. Juli 1969 die nächsten Morde statt. Wieder wird ein junges Pärchen tot in seinem Auto aufgefunden – wieder ohne erkennbares Motiv. Noch am gleichen Abend erhält die Polizei einem mysteriösen Anruf. Ein Mann, der sich selbst The Zodiac nennt, gibt sich als Täter zu erkennen. Kurze Zeit später gehen bei drei regionalen Zeitungen Briefe des Zodiacs ein, in denen er von der Polizei unveröffentlichte Details über seine bisherigen Taten preisgibt und weitere Morde ankündigt. In der Öffentlichkeit bricht Panik aus. Matt entwickelt eine regelrechte Besessenheit für den Fall, unter der auch seine Frau Laura (Robin Tunney) und der gemeinsame Sohn Johnny (Rory Culkin) zu leiden beginnen…
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