Pete (Paul Rudd, "Vielleicht lieber morgen") und Debbie (Leslie Mann, "Modern Family") sind lange verheiratet und haben zwei gesunde und fröhliche Kinder. Eigentlich könnten sie also eine glückliche Ehe führen. Doch demnächst werden die beiden 40 und fühlen sich alles andere als glücklich. Debbie will nicht wahrhaben, dass sie immer älter wird. Darum feiert sie konsequent weiter ihren achtunddreißigsten Geburtstag und trauert um ihre Jugend. Pete versucht verzweifelt sein Plattenlabel über Wasser zu halten und macht sich zunehmend Gedanken über seine Gesundheit. Langsam wird es Zeit für das Paar einen Weg zu finden, das Leben zu genießen und auch ihre Ehe auf die richtige Bahn zu bringen.
Neben Paul Rudd und Leslie Mann trifft man auch auf zahlreiche weitere, bekannte Gesichter. So sind zum Beispiel auch Jason Segel ("How I met your Mother") und eine nur leicht bekleidete Megan Fox ("Transformers") mit von der Partie.
Bei "Immer Ärger mit 40" handelt es sich um ein loses Spin-Off zum Judd Apatow-Hit "Beim ersten Mal" mit Seth Rogen und Katherine Heigl aus dem Jahr 2007. Damit ihr euch Pete und Debbie noch einmal ins Gedächtnis rufen könnt, hier die beiden Trailer:
