Nachdem die Oberfläche von einem Virus verseucht wurde, muss die Menschheit des Jahres 2035 unter der Erde leben. Doch eine Chance auf Rettung besteht - sie hört auf den Namen James Cole (Bruce Willis). In einer unterirdischen Stadt lebt Cole in einer Gefängniszelle bis zu dem Tag, an dem die für die Rückeroberung des Planeten zuständigen Wissenschaftler ihn als Freiwilligen ausersehen, in der Zeit bis ins Jahr 1996 zurückzureisen. Zu diesem Zeitpunkt brach das Virus aus, verbreitet von der Armee der "Twelve Monkeys".
Kathryn Railly (Madeleine Stowe) ist eine erfolgreiche Psychologin, sie lebt im amerikanischen Baltimore. An einem Tag im Jahr 1990 wird sie von der Polizei wegen eines Notfalls ins Polizeirevier gerufen. Sie soll sich eines aufgefundenen Mannes annehmen. Der Gefangene sei nackt, nur in eine Art Regenmantel gehüllt und äußerst aggressiv aufgefunden worden. Dieser Mann spricht über einen dubiosen Auftrag, den er ausführen müsse, und über die Luft, die so wunderbar rein sei, frei von Bakterien. Er glaubt, sich im Jahr 1996 zu befinden...
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