Dr. Gabriel Van Helsing (Hugh Jackman) jagt im Auftrag des Vatikans übernatürlichen Phänomenen nach. Nicht selten begibt er sich so in große Gefahr, doch ist er bestens auf allerlei Monster vorbereitet. Nachdem er bereits Mr. Hyde, das brutale, monströse Alter Ego des Dr. Jekyll (Stephen Fisher) in Paris aufgehalten hat, wird Van Helsing nun nach Transsylvanien geschickt, um die Valerious-Geschwister Anna (Kate Beckinsale) und Velkan (Will Kemp) bei ihrem Kampf gegen den Vampir-Grafen Dracula (Richard Roxburgh) zu unterstützen. Dabei muss sich Van Helsing zunächst auf Anna verlassen, da ihr Bruder nach einer Werwolf-Attacke selbst zu einer unkontrollierbaren Bestie geworden ist. Doch auch Anna ist nicht begeistert von der Idee, mit einem Fremden an der Seite zu kämpfen und so muss sich Van Helsing bei einem Kampf gegen die Bräute Draculas bewähren...
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